I. Введение

Исследования острой токсичности на животных обычно нужны для всех лекарственных препаратов для медицинского применения. Сведения, получаемые по результатам таких исследований, полезны для выбора доз для исследований с многократным дозированием, предварительного выяснения органов-мишеней токсичности и иногда для выявления отсроченной токсичности. Исследования острой токсичности также могут содействовать в выборе начальных доз в исследованиях I фазы у человека и получения сведений, значимых при острой передозировке у человека.

II. Определение

Острая токсичность — это токсичность, вызываемая лекарственным препаратом при введении одной или нескольких доз в срок, не превышающий 24 часа.

III. Процедуры испытания

Испытуемое соединение необходимо вводить животным для установления доз, не вызывающих нежелательного влияния, и доз, вызывающих значимую (угрожающую жизни) токсичность. Необходимо предусмотреть использование групп контроля с использованием носителя. В случае соединений с низкой токсичностью необходимо вводить максимальную достижимую дозу.

Исследования острой токсичности на животных необходимо, как правило, проводить с использованием двух путей введения: (1) пути, планируемого для введения человеку, и (2) внутривенного введения, если оно выполнимо. Если у человека планируется внутривенное введение, у животных достаточно использовать только этот путь.

Исследования необходимо проводить по меньшей мере на двух видах млекопитающих, включая негрызунов, если целесообразно. Цели острых исследований обычно можно достичь на грызунах, используя небольшие группы животных (например, от трех до пяти особей на пол на группу). Если для изучения целесообразны негрызуны, возможно использование меньшего числа особей. Могут быть приемлемы любые данные, дающие сведения об острых эффектах у негрызунов, включая данные предварительного поиска доз для исследований с многократным дозированием.

IV. Наблюдение

После введения лекарства за животными необходимо наблюдать в течение 14 дней. Регистрации подлежат все случаи смерти, клинические признаки, время начала, продолжительность и обратимость токсичности. Всех животных необходимо подвергать общему вскрытию, включая животных, умерщвленных в агонии, обнаруженных мертвыми или умерщвленных на 14-й день.

Кроме того, если исследования острой токсичности на животных направлены на получение основных данных о безопасности для обоснования исследований безопасности / кинетики с однократным дозированием (например, исследование, направленное на скрининг нескольких аналогов с целью выбора ведущего соединения для клинической разработки), исследования токсичности необходимо спланировать так, чтобы оценить зависимость «доза–ответ» и фармакокинетику. Клиническую патологию и гистопатологию необходимо оценивать в раннюю фазу и сразу после умерщвления (т.е., в идеале, на предмет максимального влияния и восстановления).

V. Примечание: охрана животных

Исследования необходимо спланировать так, чтобы получить максимальный объем сведений от наименьшего числа особей. Расчет параметров смертности (например, ЛД₅₀) с использованием большого числа животных, как делалось ранее, не рекомендуется (см. выпуск Федерального реестра от 11 октября 1988 г., 53 FR 39650).