I. Введение

В настоящих указаниях рассматриваются виды сведений, которые вы, заявитель, обязаны включить в свое досье нового лекарства (NDA) или сокращенное досье нового лекарства (ANDA) на липосомальный лекарственный препарат, экспертируемый Центром экспертизы и изучения лекарств (CDER). Обсуждение сосредоточено на следующих аспектах липосомальных лекарственных препаратов: (A) химических свойствах, производстве и контролях (CMC); (B) фармакокинетике и биодоступности у человека или — в случае ANDA — биоэквивалентности и (C) информации о препарате в NDA и ANDA. Они являются окончательной редакцией пересмотренного проекта указаний для отрасли «Liposome Drug Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation», опубликованного в октябре 2015 г. [1] Рекомендации настоящих указаний сосредоточены на уникальных технических аспектах липосомальных лекарственных препаратов. Настоящие указания не содержат рекомендаций по исследованиям клинической эффективности и безопасности, исследованиям доклинической фармакологии / токсикологии и комплексам «лекарство–липид» [2].

Несмотря на то что настоящие указания не содержат рекомендаций, специфичных для липосомальных лекарственных препаратов, подлежащих продаже на основании досье биологического препарата (BLA), многие научные принципы, описанные в настоящих указаниях, также могут применяться к этим препаратам.

Кроме того, рекомендации настоящих указаний необходимо учитывать во время разработки лекарства, которая может привести к подаче досье исследуемого нового лекарства (IND) на липосомальный лекарственный препарат. В случае подачи ANDA необходимо учитывать рекомендации соответствующих препарат-специфичных указаний, включая биоэквивалентность, и сведения, необходимые для подтверждения фармацевтической эквивалентности с референтным списочным лекарством (РСЛ).

В целом указания FDA не вводят законодательные требования. В них, скорее, содержится текущее видение Агентством рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются отдельные регуляторные или законодательные требования. Использование в указаниях Агентства слова «необходимо» означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Липосомы — это везикулы, состоящие из двуслойной (или одноламеллярной) и (или) концентрической серии множества бислоев (мульти-ламелл), отделенных водными компартментами, образуемыми такими амфифильными молекулами, как фосфолипиды, вмещающими в себя центральный водный компартмент. В липосомальном лекарственном препарате лекарственное вещество, как правило, заключено в липосомы [3]. Водорастворимые лекарства обычно заключены в водный(е) компартмент(ы), а гидрофобные лекарства заключены в липидный(е) бислой(и) липосом. Высвобождение лекарств из липосомальных формуляций среди прочих характеристик, таких как липосомальный клиренс и период полувыведения из циркуляции, можно модифицировать добавлением полиэтиленгликоля и (или) холестерина либо с помощью других потенциальных добавок к липосоме.

Липосомальная лекарственная формуляция отличается от (1) эмульсии, представляющей собой диспергированную систему масла в воде или воды в масле, содержащей один или более поверхностно активных веществ, (2) микроэмульсии, представляющей собой термодинамически стабильную двухфазную систему, содержащую масло или липид, воду и поверхностно активные вещества, и (3) комплекса «лекарство–липид».