I. Введение

Настоящий документ содержит рекомендации для спонсоров исследуемых новых лекарств (IND) и заявителей, подающих досье новых лекарств (NDA) или досье биологических препаратов (BLA), об использовании сведений о зависимости экспозиция–ответ в разработке лекарств, включая терапевтические биологические препараты. Его следует рассматривать вместе с указаниями Международной конференции по гармонизации (ICH) E4 «Сведения о зависимости доза–ответ для обоснования регистрации лекарств» (см. приложение A).

Настоящие указания описывают (1) использование исследований экспозиция–ответ при принятии регуляторных решений, (2) важные аспекты дизайнов исследований экспозиция–ответ для обеспечения получения достоверных сведений, (3) стратегию заблаговременного планирования и анализа данных в процессе моделирования зависимости экспозиция–ответ, (4) внедрение оценки зависимостей экспозиция–ответ во все фазы разработки лекарства и (5) формат и содержимое отчетов исследований экспозиция–ответ.

Настоящие указания не нацелены дать исчерпывающее перечисление всех ситуаций, при которых зависимости экспозиция–ответ могут играть важную роль, но они содержат ряд примеров, когда такие сведения могу быть ценными.

Указания FDA, включая настоящие указания, не вводят законодательные требования. В них, скорее, содержится текущее видение Агентством рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в указаниях Агентства слова «необходимо» означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Сведения о зависимости экспозиция–ответ являются стержнем любого определения безопасности и эффективности лекарств. Это означает, что лекарство может быть признано безопасным и эффективным, только если известна зависимость между полезными и нежелательными эффектами, развивающимися в ответ на некоторую экспозицию. В ряде случаев, касающихся обычно очень хорошо переносимых лекарств с небольшой дозозависимой токсичностью, лекарство можно использовать эффективно и безопасно в одной дозе, расположенной далеко на плато его кривой экспозиция–ответ, лишь с небольшой корректировкой на фармакокинетические (ФК) или другие влияния у индивидов. В большинстве случаев, однако, необходимо получить сведения о популяционных зависимостях экспозиция–ответ для благоприятных и неблагоприятных эффектов, а также сведения о том, как и возможно ли корректировать экспозицию у разнообразных подгрупп популяции.

Исторически разработчики лекарств были относительно успешны в установлении зависимости концентраций в крови от дозы в различных популяциях, что позволяло тем самым получить основание для коррекции дозирования в случае ФК-различий между демографическими подгруппами или подгруппами с нарушенной элиминацией (например, печеночной или почечной недостаточностью), исходя из того, что зависимости «системная концентрация–ответ» не изменяются. Гораздо меньшее внимание уделялось установлению зависимости между концентрациями в крови и фармакодинамическими (ФД) ответами и возможными различиями между подгруппами популяции по таким зависимостям концентрация–ответ (часто называемым ФК/ФД). Все это может быть критичным, что видно на примере разных ответов на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) как по эффективности, так и безопасности между популяциями черных и европеоидов.

В целях настоящих указаний мы используем широкое понятие «экспозиция» для обозначения дозы (вклад лекарства в организм) и различных мер острых (моментных) или интегрированных концентраций лекарства в плазме и других биологических жидкостях (например, C_max, C_min, C_ss, AUC). Аналогично «ответ» обозначает прямую меру фармакологического эффекта (действия) лекарства. Ответ включает в себя широкий спектр конечных точек или биомаркеров, простирающихся от далеких от клиники биомакреров (например, занятость рецепторов) до предполагаемого механистического действия (например, ингибирование АПФ), до потенциального или принятого «суррогата» (например, влияние на артериальное давление, липиды или сердечный выброс) и до всего спектра краткосрочных и долгосрочных клинических эффектов, затрагивающих эффективность либо безопасность. Настоящие указания по зависимостям экспозиция–ответ сосредоточены на исследованиях на человеке, однако сведения о зависимости экспозиция–ответ в фармакологических / токсикологических исследованиях на животных также являются очень полезным компонентом планирования процесса разработки лекарства (Peck 1994; Lesko 2000).