1. Введение

1.1 Цели руководства

Цель настоящего документа заключается в описании принципов оценки сопоставимости биотехнологических/биологических препаратов до и после изменения процесса производства лекарственного вещества или лекарственного препарата. В связи с этим руководство призвано содействовать сбору необходимых технических сведений, которые служат подтверждением, что изменения процесса производства не оказывают нежелательного влияния на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата. Документом не предписываются какие-либо определенные аналитические, доклинические или клинические стратегии. Основное внимание в документе уделяется вопросам качества.

1.2 Справочные сведения

Производители[1] биотехнологических/биологических препаратов часто изменяют процессы производства[2] их продуктов[3] как в ходе разработки, так и после регистрации. Причинами таких изменений могут служить усовершенствование процесса производства, укрупнение производства, повышение стабильности продукта и соответствие изменениям регуляторных требований. При изменениях процесса производства производители в целях подтверждения, что изменения, которые могли бы неблагоприятно повлиять[4] на безопасность и эффективность лекарственного препарата, не происходят, как правило, изучают соответствующие показатели качества продукта. Такое изучение должно показать, требуется ли проводить подтверждающие доклинические или клинические исследования.

Несмотря на то что в документах ICH вопрос подтверждения сопоставимости продукта до и после изменений отдельно не поднимался, в ряде документов ICH рассматриваются требования к техническим сведениям и данным, которые необходимо представить в регистрационных досье, которые также могут представлять ценность при изучении изменений процесса производства (см. раздел 4 «Ссылки на литературу»). Настоящий документ подготовлен на основании предыдущих документов ICH, в нем рассматриваются дополнительные подходы к:

• сопоставлению продукта после внесения изменений в процесс производства с продуктом до внесения таких изменений; и
• оценке влияния обнаруженных различий на показатели качества, обусловленных изменением процесса производства рассматриваемого продукта, поскольку они влияют на его безопасность и эффективность.

1.3 Сфера применения

Принципы, рассматриваемые в настоящем документе[5], распространяются на:

• Белки и полипептиды, их производные и продукты, в которых они являются компонентами, например, конъюгаты. Такие белки и полипептиды получают из рекомбинантных или нерекомбинантных экспрессирующих систем клеточных культур и хорошо поддаются очистке и установлению характеристик с использованием надлежащего набора аналитических методик;
• Продукты, изменения процесса производства которых осуществляется одним производителем, включая контрактных производителей, которые могут напрямую сравнить результаты анализа продукта до и после изменения процесса производства;
• Продукты, изменения процесса производства которых осуществляется на стадии разработки или после их регистрации.

Принципы, описанные в настоящем документе, могут быть применимы и к другим видам продуктов, например, белкам и полипептидам, выделенным из тканей и жидкостей организма. Производителям рекомендуется обратиться в региональный уполномоченный орган за дальнейшими разъяснениями.

1.4 Общие принципы

Цель исследований сопоставимости — обеспечить качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата, получаемого с помощью измененного процесса производства, за счет сбора и анализа соответствующих данных, направленных на выявление любого нежелательного влияния на лекарственный препарат вследствие изменений процесса производства.

Подтверждение сопоставимости необязательно должно выражаться в идентичности показателей качества продукта до и после внесения изменений, однако они должны быть высоко аналогичны (схожи), а текущие знания должны в достаточной степени позволять прогнозировать возможность обеспечения отсутствия нежелательного влияния на безопасность и эффективность лекарственного препарата в силу каких-либо различий в показателях качества.

Изучение сопоставимости основывается на комбинации результатов аналитических и биологических испытаний, а в некоторых случаях и доклинических и клинических данных. Если производитель в силах подтвердить сопоставимость исключительно по результатам аналитических исследований, то доклинические и клинические исследования с измененным продуктом не требуются. Однако если зависимость безопасности и эффективности от отдельных показателей качества не установлена и выявлены различия в показателях качества продукта до и после изменений, то в исследования сопоставимости целесообразно включить исследования качества, доклинические и (или) клинические исследования.

В целях определения влияния изменения процесса производства необходимо провести тщательный анализ всех обозримых последствий для продукта. Проводя такой анализ, допускается устанавливать определенные критерии, позволяющие описать высоко аналогичное измененное продукт. Как правило, получают данные по качеству продукта до и после его изменения, затем проводят сравнение, заключающееся в объединении и анализе всех имеющихся данных, например, рутинный контроль качества серий, внутрипроизводственный контроль, валидация/оценка процесса производства, установление характеристик и стабильность (если применимо). Сравнение результатов с заранее оговоренными критериями должно позволять объективно оценить, сопоставим ли продукт до и после изменения.

После анализа показателей качества производитель может получить один из следующих результатов:

• Основываясь на надлежащем сравнении значимых показателей качества, продукт до и после изменений высоко аналогичен и считается сопоставимым, т.е. нежелательного влияния на профили безопасности и эффективности не предвидится;
• Несмотря на то что продукт до и после изменений кажется высоко аналогичным, использованных аналитических методик недостаточно для выявления значимых различий, которые могут повлиять на безопасность и эффективность продукта. Производитель должен провести дополнительные испытания (например, дальнейшее установление характеристик) или доклинические и (или) клинические исследования, чтобы прийти к однозначному заключению;
• Несмотря на то что продукт до и после изменений кажется высоко аналогичным, обнаружены некоторые различия между показателями качества продукта до и после изменений, однако возможно обосновать, что нежелательного влияния на профили безопасности или эффективности не ожидается (основываясь на накопленном опыте производителя, значимых сведениях и данных). В этом случае продукт до и после изменений можно считать сопоставимым;
• Несмотря на то что продукт до и после изменений кажется высоко аналогичным, обнаружены некоторые различия между показателями качества продукта до и после изменений: не исключено потенциальное нежелательное влияния на профили безопасности и эффективности. В этом случае сбор и анализ дополнительных данных о показателях качества, скорее всего, не позволит установить сопоставимость продукта до и после изменений. Производитель должен провести доклинические и (или) клинические исследования;
• Различия между показателями качества столь значительны, что продукты не высоко аналогичны и, таким образом, несопоставимы. Такой результат в рамках настоящего документа не рассматривается.