Сводное резюме

В настоящем руководстве устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих моноклональные антитела (мАТ), заявленных в качестве аналогичных ранее зарегистрированным лекарственным препаратам. В разделе по доклиническим исследованиям представлены принципы сравнительной фармако-токсикологической оценки, а по клиническим исследованиям — требования к исследованиям сравнительной фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности, а также фармаконадзору.

Конечной целью настоящего руководства является введение общих принципов, позволяющих заявителям создать программу разработки, необходимую для подтверждения сопоставимости биоаналогичных мАТ и мАТ сравнения, сохраняя при этом ранее доказанную безопасность и эффективность препарата. В ходе разработки рекомендуется придерживаться пошагового подхода: объем и характер доклинических и клинических исследований зависят от результатов, полученных на предыдущем(их) этапе(ах). Все исследования должны быть направлены на выявление потенциальных различий между аналогичным биологическим лекарственным препаратом и лекарственным препаратом сравнения, а также, при возникновении таких различий, на установление их значимости.

В целях индивидуального подхода к выбору и объему исследований in vitro и in vivo в ходе доклинической разработки рекомендуется придерживаться пошагового подхода к изучению мАТ. Сначала для анализа функциональных различий и различий в связывании [с рецептором] необходимо провести сравнительные исследования in vitro. На втором этапе необходимо определить необходимость проведения дополнительных доклинических исследований in vivo. При необходимости проведения исследования in vivo его цель будет зависеть от требуемых дополнительных сведений и наличия релевантной животной модели. Проведение токсикологических исследований на нечеловекообразных приматах, как правило, не рекомендуется.

В ходе программы клинической разработки, включаемые пациенты, как правило, соответствуют степени подтверждения сопоставимости, полученной на предыдущих этапах. Начальным этапом разработки биоаналогичного мАТ, как правило, является сравнительное фармакокинетическое исследование у достаточно чувствительной и однородной популяции исследования (здоровые добровольцы или пациенты). Фармакокинетические данные позволяют экстраполировать данные по безопасности и эффективности между различными показаниями мАТ сравнения. В некоторых случаях, устанавливаемых в индивидуальном порядке, может потребоваться проведение нескольких фармакокинетических исследований с многократным дозированием пациентов или даже ввести фармакокинетический этап в клиническое исследование, направленное на подтверждение аналогичной безопасности и эффективности. По возможности, фармакокинетические исследования допускается комбинировать с фармакодинамическими (ФД) конечными точками. Аналогичную клиническую эффективность необходимо подтвердить, как правило, с помощью достаточно мощного(ых) рандомизированного(ых) параллельного(ых) сравнительного(ых) клинического(их) исследования(й) эквивалентности, предпочтительно двойного(ых) слепого(ых). В целях подтверждения сопоставимости может потребоваться отклониться от руководств, составленных КМЛП по отдельным заболеваниям. Основополагающий принцип заключается в подтверждении аналогичной клинической эффективности и безопасности по отношению к лекарственному препарату сравнения, а не в установлении пользы для пациента per se, которая для лекарственного препарата сравнения ранее уже была доказана. В целом, следует использовать наиболее чувствительные модель и условия исследования (фармакодинамического или клинического) у однородной группы пациентов. Если для подтверждения аналогичной эффективности наиболее целесообразными являются сравнительные фармакодинамические исследования, заявители должны подобрать клинически значимые маркеры, обосновать свой выбор, а также представить достаточные данные по клинической безопасности, особенно иммуногенности. Основываясь на совокупных имеющихся результатах исследований сопоставимости и при должном обосновании, допускается экстраполяция данных клинической эффективности и безопасности на прочие показания к применению мАТ сравнения, которые в ходе клинической разработки отдельно не изучались. Концепция предлагаемой заявителями пострегистрационного наблюдения может превосходить стандартные требования к фармаконадзору и включать пострегистрационные исследования безопасности (ПРИБ).

1. Введение

Моноклональные антитела являются основным классом лекарственных препаратов, получаемых биотехнологическим путем. Различные препараты мАТ обладают некоторыми общими свойствами, например, цитотоксичностью в отношении их мишени или нейтрализацией цитокина, но различаются по таким свойствам, как механизм действия. мАТ имеют сложную структуру и, в зависимости от изотипа, могут содержать несколько функциональных доменов в молекуле (антигенсвязывающий участок, комплементсвязывающий участок, константная часть, взаимодействующая с Fc-рецепторами). Каждое мАТ имеет уникальный профиль с точки зрения антигенсвязывающего участка, эффекторной функции Fc-цитотоксичности и связывания с Fc-рецепторами. В последние годы разработано множество методов подробного установления характеристик сложных белков как на физико-химическом, так и функциональном уровне, например, количественного определения активности; накоплен опыт оценки незначительных различий между показателями качества, обусловленными изменениями процессов производства моноклональных антител. Однако сегодняшний уровень знаний не позволяет интерпретировать значимость небольших различий между физико-химическими и биологическими характеристиками, обнаруженными при сопоставлении биоаналогичного мАТ и мАТ сравнения.

Настоящим руководством устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих моноклональные антитела (мАТ), заявленных в качестве аналогичных ранее зарегистрированным лекарственным препаратам, т.е. аналогичным биологическим лекарственным препаратам (биоаналогам). Все исследования должны быть направлены на выявление потенциальных различий между аналогичным биологическим лекарственным препаратом и лекарственным препаратом сравнения, а также, при возникновении таких различий, на установление их значимости. Биоаналогичное мАТ должно быть аналогичным мАТ сравнения по физико-химическим и биологическим свойствам. Любое выявленное значимое различие необходимо должным образом объяснить, оно может противоречить принципу биоаналогичности. Вопросы качества отражены в руководствах по биоаналогам, включая «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества» (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) и «Руководство по разработке, производству и контролю качества моноклональных антител и сходных соединений» (EMEA/CHMP/BWP/157653/2007).

2. Сфера применения

«Руководством по аналогичным биологическим лекарственным препаратам содержащих в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты» (EMEA/CHMP/42832/2005/) установлены общие требования к подтверждению аналогичности двух биологических препаратов по безопасности и эффективности. Настоящее руководство по моноклональным антителам дополняет вышеуказанное и отражает текущий взгляд КМЛП о применении руководства по подтверждению сопоставимости двух мАТ-содержащих лекарственных препаратов в целях заявления о регистрации. Несмотря на то что документ разработан для мАТ, изложенные в нем принципы могут быть применимы к родственным соединениям, например, гибридным белкам на основе Fc-фрагментов IgG (-цепт молекулы).

мАТ нового поколения, т.е. мАТ с измененной по отношению к зарегистрированным лекарственным препаратам сравнения структурой и (или) функциональностью (например, глико-инженерные мАТ с повышенной активностью), направленной на улучшение или изменение клинических свойств, не являются биоаналогами и не входят в сферу применения настоящего руководства.

3. Правовая основа и связанные руководства

Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в особенности часть 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC и Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции. Кроме того, в частности, следует руководствоваться:

• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04)
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы (EMEA/CHMP/42832/2005)
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005)
• Руководство по разработке, производству, установлению характеристик и спецификациям моноклональных антител и родственных препаратов (EMEA/CHMP/BWP/157653/07)
• Руководство ICH S6 (R1) Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов (EMA/CHMP/ICH/731268/1998)
• Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков (CHMP/EWP/89249/2004)
• Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98)
• Руководство по валидации биоаналитического метода (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009)
• Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man (CHMP/EWP/205/95)
• Руководство ICH E10 Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы (CPMP/ICH/364/96)
• Руководство по выбору границы не меньшей эффективности (EMEA/CPMP/EWP/2158/99)
• Аналитическая справка по экстраполяции результатов клинических исследований, проведенных за пределами ЕС, на популяцию ЕС (EMEA/CHMP/EWP/692702/08)
• Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков (EMEA/CHMP/BMWP/14327/06)
• Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител, предназначенных для клинического применения in vivo (EMA/CHMP/BMWP/86289/2010)
• Eudralex Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use — to be replaced by Good Vigilance Practice after July 2012
• ICH E2A Управление данными о клинической безопасности: определения и стандарты срочного репортирования (CPMP/ICH/377/95)
• ICH E2E «Планирование фармаконадзорной деятельности» (CPMP/ICH/5716/03)