Сводное резюме

В настоящем руководстве рассматриваются требования к дизайну, проведению и оценке исследований биоэквивалентности лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия.

1. Введение

1.1 Справочные сведения

Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Эти пределы установлены для обеспечения сопоставимости функциональных характеристик [лекарственной формы] in vivo, то есть сопоставимости по эффективности и безопасности.

Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая «плазменная концентрация–время». Определенные фармакокинетические параметры и заранее установленные границы допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. AUC (площадь под кривой «концентрация–время») отражает величину экспозиции. С_max (максимальная концентрация в плазме) и t_max (время достижения максимальной концентрации в плазме) являются параметрами, на которые влияет скорость абсорбции.

Цель настоящего руководства — определить требования к дизайну, проведению и анализу исследований биоэквивалентности. В нем также рассматриваются условия, при которых исследования in vivo могут быть заменены исследованиями in vitro.

1.2 Воспроизведенные лекарственные препараты

При регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов согласно статье 10(1) Директивы 2001/83/EC концепция биоэквивалентности является фундаментальной. Цель подтверждения биоэквивалентности — доказать эквивалентность воспроизведенного лекарственного препарата лекарственному препарату сравнения по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении лекарственного препарата сравнения, на воспроизведенный препарат. Текущее определение воспроизведенного лекарственного препарата дано в статьи 10(2)(b) Директивы 2001/83/EC, которая устанавливает, что воспроизведенный лекарственный препарат имеет идентичный качественный и количественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и лекарственный препарат сравнения, и чья биоэквивалентность с лекарственным препаратом сравнения подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры и их смеси, комплексы или производные действующего вещества признаются тем же действующим веществом, если между ними нет существенных различий по эффективности и (или) безопасности. Более того, различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются одной и той же лекарственной формой.

1.3 Прочие виды заявлений

Прочие виды заявлений также могут потребовать подтверждения биоэквивалентности, включая внесение изменений, комбинированные лекарственные препараты, расширения и гибридные заявления.

Рекомендации по дизайну и проведению исследований биоэквивалентности, приведенные в настоящем руководстве, также могут применяться к сравнительным исследованиям, направленным на оценку биодоступности различных лекарственных форм в процессе разработки нового лекарственного препарата, содержащего новое химическое соединение, и к сравнительным исследованиям биодоступности, включенным в расширения или гибридные заявления, основывающиеся не только на данных биоэквивалентности.

2. Сфера применения

Основное внимание в настоящем руководстве уделяется рекомендациям по исследованиям биоэквивалентности препаратов с немедленным высвобождением системного действия. В них также устанавливаются критерии, когда исследования биодоступности не требуются (для дополнительных дозировок — см. раздел 4.1.6, для определенных составов — см. Приложение II или биовейвер, основанный на БКС, — Приложение III).

Специальные рекомендации по исследованиям биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, трансдермальных и пероральных ингаляционных препаратов представлены в других руководствах (см. раздел 3).

Сфера применения ограничена химическими соединениями. Рекомендации по сравнению биологических лекарственных препаратов с лекарственными препаратами сравнения являются предметом руководств по аналогичным биологическим лекарственным препаратам.

В исключительных случаях, если, основываясь на концентрации препарата, биоэквивалентность подтвердить невозможно, могут потребоваться фармакодинамические или клинические конечные точки. Данная ситуация не входит в сферу применения настоящего руководства, читателю следует обратиться к специальным терапевтическим руководствам.

Несмотря на то что концепция биоэквивалентности может быть применима к растительным лекарственным препаратам, основные принципы, отраженные в настоящем руководстве, не применимы к растительным лекарственным препаратам, активные ингредиенты которых, по сравнению с химическими соединениями, описаны недостаточно.

Кроме того, в настоящем руководстве не рассматриваются вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов, поскольку они находятся в компетенции национального законодательства.

3. Правовая основа

Настоящее руководство распространяется на заявления о регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения, поданных в соответствии с статьей 10(1) Директивы 2001/83/EC в действующей редакции (воспроизведенные заявления). Оно также может быть применимо к заявлениям о регистрации лекарственных препаратов, поданных согласно статье 8(3) (полные заявления), статье 10b (комбинированные лекарственные препараты), статье 10(3) (гибридные заявления) той же Директивы, а также при расширении или внесении изменений в соответствии с Постановлениями Комиссии (EC) № 1084/2003 и 1085/2003.

Настоящее руководство неразрывно связано с Дополнением I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, а также руководствами Европы и ICH по проведению клинических исследований, включая следующие:

• Общие вопросы клинических исследований (ICH E8, CPMP/ICH/291/95)
• Руководство по надлежащей клинической практике (ICH E6(R1), CPMP/ICH/135/95)
• Статистические принципы клинических исследований (ICH E9, CPMP/ICH/363/96)
• Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях (ICH E3, CPMP/ICH/137/95)
• Руководство CHMP для пользователей централизованной процедуры для воспроизведенных/гибридных заявлений (EMEA/CHMP/225411/2006)
• Фармакокинетические исследования у человека (Eudralex, Том 3, 3CC3a)
• Пероральные и трансдермальные лекарственные формы с модифицированным высвобождением: разделы I и II (CPMP/QWP/604/96[1], CPMP/EWP/280/96)
• Комбинированные лекарственные препараты (CPMP/EWP/240/95 Rev 1)
• Требования к клинической документации пероральных ингаляционных препаратов (ПИП), включая требования к подтверждению терапевтической эквивалентности между двумя ингаляционными препаратами, применяемыми для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (CPMP/EWP/4151/00 rev 1)
• Клинические требования к наносимым и действующим наружно препаратам, содержащим известные компоненты (CPMP/EWP/239/95)

Настоящее руководство также неразрывно связано с соответствующими руководствами по фармацевтическому качеству. Исследуемые препараты, используемые в исследовании биоэквивалентности, должны производиться в соответствии с нормами GMP, включая том 4 Eudralex.

Исследования биоэквивалентности, проведенные в ЕС/ЕЭЗ, должны соответствовать Директиве 2001/20/EC. Исследования, проведенные вне Союза и предназначенные к использованию в заявлениях о регистрации в ЕС/ЕЭЗ, должны проводиться в соответствии со стандартами, установленными Дополнением I к кодексу Сообщества — Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.

По особым вопросам, не рассмотренным в текущих руководствах, компании вправе обращаться в EMA за научной консультацией КМПЛ.