1. Введение

1.1. Цели руководства

Цель настоящего документа заключается в представлении международных стандартов оценки фотобезопасности и гармонизации таких оценок в обоснование проведения клинических исследований у человека и регистрации лекарственных препаратов. В нем описаны факторы инициации и условия дополнительной оценки фотобезопасности, документ неразрывно связан с разделом 14 «Испытание фотобезопасности» ICH M3(R2) (ссылка 1). Настоящее руководство должно снизить вероятность возникновения значительных различий в рекомендациях по оценке фотобезопасности между регионами.

Настоящее руководство разделено на несколько разделов. В разделе 2 обсуждаются факторы, подлежащие учету при любой оценке фотобезопасности. В разделе 3 описаны имеющиеся доклинические испытания фотобезопасности, однако в нем не рассматриваются отдельные стратегии испытаний. В разделе 4 упоминается клиническая оценка безопасности. В разделе 5 представлены стратегии определения, каким образом оценивать фотобезопасность лекарственных препаратов, вводимых путями, предназначенными для достижения системной экспозиции, и через кожу, основываясь на рассуждениях и испытаниях, описанных в разделах 2, 3 и 4.

Необходимо уделить внимание использованию клинических данных по оценке фотобезопасности и методов без участия животных, которые, в соответствии с принципами 3R (Reduce/Refine/Replace, сокращение/улучшение/замена), могут позволить снизить использование животных.

1.2. Справочные сведения

В руководстве ICH M3(R2) даны четкие рекомендации относительно сроков оценки фотобезопасности по отношению к клинической разработке. Согласно нему, перед включением большого числа субъектов (III фаза) необходимо осуществить первичную оценку фототоксического потенциала и, если применимо, провести его экспериментальное изучение. Аналогично, в руководстве ICH S9 (ссылка 2) описаны сроки испытания фотобезопасности противоопухолевых препаратов. Однако ни ICH M3(R2), ни ICH S9 не содержит отдельных сведений о стратегиях испытаний. В настоящем руководстве ICH S10 детализированы случаи необходимости испытания фотобезопасности и возможные стратегии оценки.

1.3. Сфера применения руководства

Настоящее руководство, в целом, распространяется на новые активные фармацевтические ингредиенты (АФИ), новые вспомогательные вещества, составы для накожного нанесения, применяемые в клинических исследованиях (включая кожные пластыри), и препараты для фотодинамической терапии.

Отдельные рекомендации в отношении лекарственных препаратов, применяемых при глазных путях введения, не приводятся, поскольку надежность in vitro подходов для прогнозирования глазной фототоксичности не установлена, а стандартизированные in vivo подходы к оценке фототоксичности лекарственных препаратов, применяемых при глазных путях введения, отсутствуют (примечание 1).

Дополнительная оценка фототоксичности лекарственных препаратов для фотодинамической терапии, разрабатываемых с фотохимической реактивностью как частью неотъемлемого аспекта их желаемой фармакологии, как правило, не требуется. Однако в целях осуществления надлежащего управления рисками у пациентов необходимо провести оценку токсикокинетики лекарственных препаратов для фотодинамической терапии и их распределение в тканях.

Настоящее руководство, в целом, не распространяется на пептиды, белки, конъюгаты антител с лекарственными препаратами и олигонуклеотиды. Кроме того, настоящее руководство не распространяется на компоненты зарегистрированных лекарственных препаратов, если только не возникает новый повод для беспокойства относительно АФИ или вспомогательного вещества (например, изменение лекарственной формы с таблетки на крем для местного применения).

1.4. Общие принципы

Оценка фотобезопасности лекарственного препарата — это целостный процесс, который может предусматривать изучение фотохимических характеристик, данные доклинических исследований и сведения о безопасности у человека. Оценка фотобезопасности направлена на определение, требуются ли в целях предотвращения нежелательных явлений у человека меры по минимизации рисков.

Рассматриваются четыре различных эффекта, затрагивающих испытание на фотобезопасность: фототоксичность, фотоаллергенность, фотогенотоксичность и фотоканцерогенность. Испытание фотогенотоксичности (примечание 2) и фотоканцерогенности (примечание 6 ICH M3(R2)) лекарственных препаратов для медицинского применения в настоящее время признано нецелесообразным. В настоящем руководстве рассматриваются лишь фототоксические и фотоаллергенные эффекты, определяемые ниже как:

• Фототоксичность (фотораздражение) — острая вызванная светом реакция на фотореактивное химическое соединение.
• Фотоаллергия — иммунологически опосредованная реакция на химическое соединение, инициированное образованием фотопродуктов (например, белковых аддуктов) после фотохимической реакции.

В целях описания всех вызванных светом тканевых реакций иногда используют общий термин фотосенсибилизация. Однако, в целях четкого разграничения фотоаллергии и фототоксичности, термин фотосенсибилизация в настоящем руководстве не используется.

Чтобы вызвать фототоксичность и (или) фотоаллергенность, химическое вещество должно обладать следующими характеристиками:

• поглощать свет в диапазоне естественного солнечного света (290–700 нм);
• образовывать реактивные формы после абсорбции света в УФ-спектре;
• достаточно распределяться в ткани, подвергаемые воздействию света (например, кожу, глаза).

Если одно или более из этих условий не выполняется, то соединение, как правило, не несет угрозы прямой фототоксичности. Однако повышенная чувствительность кожи к свету может также возникать посредством непрямых механизмов. В испытаниях, изложенных в настоящем руководстве, эти механизмы, в целом, не изучаются (см. также раздел 2.4).