Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products & Toxicity to Male Fertility S5(R1)
Методология, используемая для испытания химических веществ и лекарственных препаратов на предмет потенциальной репродуктивной токсичности, значительно перекрывается. В качестве первого шага использования этой более широкой методологии в целях эффективного испытания, в настоящем руководстве предпринимается попытка консолидировать стратегию, основанную на дизайнах исследований, используемых в настоящее время для испытания лекарственных препаратов; она поощряет всестороннюю оценку безопасности химических веществ для развития потомства. По всей вероятности, испытания, в которых животные получают терапию в ходе определенных стадий репродуктивного цикла, лучше отражают экспозицию лекарственных препаратов у человека и позволяют более точно выявить стадии высокого риска. Тогда как этот подход полезен для большинства лекарственных препаратов, происходит долгосрочная экспозиция низких доз, которая может быть лучше изучена с помощью подхода к исследованию в одном или двух поколениях.
Фактическая стратегия испытаний должна определяться:
предполагаемой целью применения лекарства, в особенности по отношению к репродуктивному циклу,
формой вещества и путем(ями) введения человеку
использованию всех имеющихся данных по токсичности, фармакодинамике, кинетике и схожести с другими соединениями по структуре/активности.
Для успешного применения этой концепции необходима гибкость (примечание 1). Ни одно руководство не может в достаточной степени охватить все возможные случаи; все вовлеченные лица должны быть готовы к обсуждению и изменению стратегии испытаний в соответствии с современными и этическими стандартами постановки экспериментов у человека и на животных. К областям, в которых в целях оптимизации дизайнов испытаний целесообразно проведение более фундаментальных исследований, относятся оценка мужской фертильности, и кинетика и метаболизм у беременных/лактирующих животных.
Примечание 1 (1.1) Научная гибкость
Настоящие рекомендации не являются обязательными, они, скорее, являются отправной, нежели конечной точкой. Они служат фундаментом, на основе которого исследователь может создать стратегию испытаний в соответствии с имеющимися данными об испытуемом материале и передовыми знаниями. В целях стимулирования в документе упоминаются некоторые альтернативные дизайны испытаний, но существуют и другие, которые можно найти или создать. При создании стратегии основной целью должно быть выявление и характеристика любых данных в пользу репродуктивной токсичности.
В руководство не включены подробные элементы дизайна исследования и технических процедур. Эти решения правомерно находятся в компетенции исследователя, поскольку процедура, пригодная для одной лаборатории, может не подходить другой. Исследователь должен опираться на персонал и использовать ресурсы — для получения наилучшего результата, который он может достигнуть, и уметь делать это лучше любого стороннего лица; такие человеческие качества как ценности, способности и последовательность в работе более важны, чем материальные объекты. В целях соответствия GLP следует обращаться к соответствующим правилам.
Целью проведения исследований репродуктивной токсичности является обнаружение любого влияния одного или нескольких действующих веществ на репродукцию млекопитающих. Для ее достижения исследования и интерпретацию результатов необходимо увязать с остальными имеющимися фармакологическими и токсикологическими данными, чтобы определить, являются ли потенциальные репродуктивные риски у человека большими, меньшими или равными рискам, представленным другими токсикологическими проявлениями. Более того, исследования токсичности с многократным введением могут давать важные сведения о потенциальном влиянии на репродукцию, особенно мужскую фертильность. В целях экстраполяции результатов на человека (оценка значимости) могут быть полезны данные о вероятной экспозиции у человека, сравнительной кинетике и механизмах репродуктивной токсичности.
Выбранная комбинация исследований должна обеспечивать экспозицию у зрелых животных и на всех стадиях развития (онтогенеза) от зачатия до полового созревания. Чтобы обнаружить немедленное и позднее влияние экспозиции, наблюдения следует проводить на протяжении одного полного жизненного цикла, т.е. от зачатия в одном поколении до зачатия в следующем. Для удобства испытаний подобную целостную последовательность можно разделить на следующие стадии.
Принятые сроки приведены в примечании 2.
Примечание 2 (1.2) Общепринятые сроки
В настоящем руководстве срок беременности определяется днем обнаружения спермы в вагинальном мазке и (или) пробке (сфрагис) — день 0, даже если спаривание произошло ночью. Если не показано иное, предполагается, что у крыс, мышей и кроликов имплантация происходит на 6–7 день беременности, а закрытие твердого неба — на 15–18 день беременности.
Возможны иные сроки, но их НЕОБХОДИМО обозначить в отчетах. Кроме того, во избежание ошибок в терапии исследователь должен быть последовательным в различных исследованиях. Рекомендуемой мерой предосторожности является обеспечение, по меньшей мере, однодневного наложения периодов экспозиций между связанными исследованиями.
Необходимо точно указать срок спаривания, поскольку он будет влиять на вариабельность параметров плодов и новорожденных.
Аналогично, в отсутствии иных указаний для воспитываемого помета днем рождения потомства будет считаться постнатальный день 0 или день лактации 0. Однако, особенно при задержке или пролонгации родов, целесообразно упоминание посткоитальных временных рамок.
Дизайн исследований, рассматриваемых в руководстве, направлен главным образом на обнаружение влияния на репродукцию. При обнаружении влияния необходимо в индивидуальном порядке спланировать исследования для полного описания характера ответа (примечание 3). Необходимо представить обоснование выбранным видам исследований и включить в него объяснение выбранных доз.
Исследования следует спланировать, используя «передовые» знания, учитывая имеющиеся данные о класс-эффектах для репродукции. Следует избегать страдания животных и использовать минимальное их число, необходимого для достижения основных целей. Если проведено предварительное исследование, его результаты следует учесть и проанализировать в ходе общей оценки (примечание 4).
переведенный документ
Для покупки напишите нам на pharmadvisor@csa.expert.
Укажите в письме код этого документа (Выявление репродуктивной токсичности лекарственных препаратов и токсичности для мужской фертильности (ICH S5)) или названия документов, которые вы хотите приобрести.
Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.
В открытом доступе много полноценных документов.
Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.
Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.
При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.
Пишите на pharmadvisor@csa.expert
24.06.1993
30.11.2005
10.11.2017
Выявление репродуктивной токсичности лекарственных препаратов и токсичности для мужской фертильности (ICH S5). Перевод: PharmAdvisor, версия перевода от 10.11.2017. URL: https://pharmadvisor.ru/document/tr3654/ (дата обращения: ).
Скачать оригинал