Сводное резюме

Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/05 Rev.1) устанавливает доклинические и клинические требования к аналогичному биологическому лекарственному препарату («биоаналогу»).

В доклиническом разделе рассматривается фармако-токсикологическая оценка. В клиническом разделе рассматриваются требования к фармакокинетическим, фармакодинамическим исследованиям и исследованиям эффективности. В разделе по клинической безопасности и фармаконадзору рассматриваются исследования клинической безопасности, включая иммуногенность, а также план управления рисками.

Текущий пересмотр охватывает следующие вопросы: пошаговый подход к планированию доклинических исследований; использование фармакодинамических маркеров; дизайн исследований, выбор подходящей популяции пациентов и выбор суррогатных и клинических конечных точек в исследования эффективности; клиническую безопасность (включая дизайн исследований иммуногенности), план управления рисками и фармаконадзор, а также экстраполяцию безопасности и эффективности. Руководство рекомендует придерживаться пошагового подхода к проведению доклинических и клинических исследований.

1. Введение

Биоаналог — это биологический лекарственный препарат, содержащий версию действующего вещества ранее зарегистрированного в Европейской экономической зоне (ЕЭЗ) оригинального биологического лекарственного препарата (лекарственного препарата сравнения). С помощью всесторонних исследований сопоставимости необходимо подтвердить аналогичность лекарственному препарату сравнения в части показателей качества, биологической активности, безопасности и эффективности.

Регистрационное досье биоаналогичного лекарственного препарата должно содержать полное досье по качеству вместе с данными, подтверждающими сопоставимость с лекарственным препаратом сравнения, полученными при проведении надлежащих физико-химических и in vitro биологических испытаний, доклинических и клинических исследований.

Вопросы качества, значимые для подтверждения биоаналогичной сопоставимости, рассматриваются в Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества (EMA/CHMP/BWP/247713/2012).

В настоящем руководстве содержатся принципы доклинического и клинического этапов исследований биоаналогичной сопоставимости. При возникновении необходимости настоящее руководство будет дополняться руководствами, специфичными в отношении отдельных классов препаратов.

Свойства и сложность препарата сравнения оказывают влияние на объем (до)клинических исследований с целью подтверждения биоаналогичности. Различия, обнаруженные по результатам физико-химических и биологических испытаний, задают направление планированию (до)клинических исследований. К прочим факторам, требующим учета, относятся механизм действия действующего вещества (например, вовлеченный(е) рецептор(ы)) по всем зарегистрированным показаниям к применению лекарственного препарата сравнения и патогенетические механизмы расстройств, включенных в качестве показаний (например, общие механизмы между различными показаниями к применению), а также иммуногенность лекарственного препарата сравнения.

Заявитель должен проанализировать результаты изучения препарата сравнения на предмет прогностической ценности in vitro испытаний/животных моделей, а также корреляции между дозой/экспозицией и фармакодинамикой. Кроме того, заявитель должен изучить корреляцию между фармакодинамикой и клиническим ответом. Наличие подходящих биомаркеров может сократить (до)клиническую разработку. Профиль безопасности препарата сравнения будет основным объектом внимания исследований клинической безопасности как на пред-, так и пострегистрационном этапе.

Если исследования биоаналогичной сопоставимости указывают на наличие значимых различий между биоаналогом и лекарственным препаратом сравнения, ставя под сомнение подтверждение биоаналогичности, следует начать самостоятельную разработку для составления полного регистрационного досье (см. «Руководство по аналогичным биологическим препаратам» (CHMP/437/04 Rev. 1)).

2. Сфера применения

В настоящем руководстве рассмотрены общие принципы доклинической и клинической разработки и оценки регистрационных досье биоаналогов, содержащих в качестве действующего(их) вещества (веществ) биотехнологические белки. Тем не мене, принципы, изложенные в настоящем документе, могут быть применимы, в индивидуальном порядке, к другим биологическим препаратам. Исследования сопоставимости при изменениях процесса производства определенного препарата (т.е. изменения в ходе разработке и после регистрации) в настоящем руководстве не рассматриваются.

3. Правовая основа и применимые руководства

• Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в особенности часть 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC и часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.
• Directive 2010/63/EU on the protection of animals used for scientific purposes.

Применимые руководства КМЛП/ICH представлены на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (http://www.ema.europa.eu): Препараты для медицинского применения > Научные руководства > Междисциплинарные > Биоаналоги. В особенности применимы следующие руководства:

• Руководство по аналогичным биологическим препаратам (CHMP/437/04 Rev. 1), так называемое «рамочное руководство»
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества (EMA/CHMP/BWP/247713/2012)
• Q5E Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов (CPMP/ICH/5721/03)
• ICH E9 «Статистические принципы клинических исследований» – Руководство по статистическим принципам в клинических исследованиях (CPMP/ICH/363/96)
• Руководство по выбору границы не меньшей эффективности (CPMP/EWP/2158/99)
• ICH E10 – Руководство по выбору контрольной группы для клинических исследований (CPMP/ICH/364/96)
• Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)
• Руководство по оценке иммуногенности моноклональных антител, предназначенных для клинического применения in vivo (EMA/CHMP/BMWP/86289/2010)
• Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков (CHMP/EWP/89249/2004)
• Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr)
• Руководство по валидации биоаналитического метода (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009)
• Руководства, специфичные для различных классов биоаналогичных препаратов
• Guidelines on good pharmacovigilance practices (please see the website of the European medicines Agency (http://www.ema.europa.eu) – Human regulatory – Pharmacovigilance – Good Pharmacovigilance Practices)