1. Введение

1.1 Цели руководства

Настоящее руководство заменяет и объединяет руководства ICH S2A и S2B. Цель пересмотра заключается в оптимизации стандартной батареи исследований генетической токсикологии для прогнозирования потенциальных рисков у человека и представления рекомендаций по интерпретации результатов с конечной целью совершенствования установления характеристик рисков возникновения канцерогенного действия, обусловленного изменениями генетического материала. В пересмотренном руководстве описаны международно согласованные стандарты проверочных испытаний и интерпретации положительных результатов стандартной батареи in vitro и in vivo исследований генетической токсикологии, включая оценку незначимых результатов. Настоящее руководство распространяется лишь на продукты, разрабатываемые в качестве лекарственных препаратов для медицинского применения.

1.2 Справочные сведения

В соответствующих случаях учтены рекомендации руководств Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) и отчетов Международной группы по испытаниям на генотоксичность (МГИГ). В определенных случаях имеются отступления от рекомендаций ОЭСР и МГИГ, которые обозначены в тексте. Настоящее руководство неразрывно связано с остальными руководствами ICH.

1.3 Сфера применения

Настоящее руководство сосредоточено на испытаниях новых действующих веществ, представляющих собой «небольшие молекулы», оно не распространяется на биологические препараты. Рекомендации по срокам проведения исследований относительно клинической разработки содержатся в руководстве ICH M3(R2).

1.4 Общие принципы

Испытания на генотоксичность можно определить как in vitro и in vivo испытания, направленные на обнаружение соединений, индуцирующих повреждение генетического материала за счет различных механизмов. Эти испытания позволяют выявить вред в отношении повреждения ДНК и ее репарации. Репарация повреждения ДНК, обусловленного генными мутациями, более масштабным повреждением хромосом и рекомбинацией, в целом, считается обязательной для реализации наследуемых эффектов и многоэтапного процесса онкогенеза — комплексного процесса, в котором генетические изменения, вероятно, играют лишь ограниченную роль. Изменение числа хромосом также приводит к туморогенезу и свидетельствует о потенциальной анеуплоидии генеративных клеток. Соединения, давшие положительные результаты в испытаниях, направленных на обнаружение подобного повреждения, могут являться канцерогенами и (или) мутагенами человека. Поскольку для человека показана зависимость между экспозицией определенными химическими соединениями и канцерогенностью, тогда как аналогичную зависимость сложно подтвердить в отношении наследственных заболеваний, испытания на генотоксичность преимущественно проводят для прогнозирования канцерогенности. Тем не менее, поскольку мутации в генеративных линиях однозначно приводят к заболеваниям у человека, подозрение на то, что соединение может индуцировать наследуемые эффекты, признается столь же серьезным, как и подозрения на то, что соединение может вызывать рак. Кроме того, результаты испытаний на генотоксичность представляют ценность для интерпретации результатов исследований канцерогенности.