1. Введение

1.1 Цель

Настоящий документ (руководство) содержит рекомендации по надлежащей производственной практике (GMP) производства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в рамках соответствующей системы управления качеством. Он также направлен на обеспечение выдерживания АФИ требований, предъявляемых к качеству и чистоте, которые были запланированы или заявлены.

В настоящем руководстве под «производством» понимается совокупность всех операций по приемке материалов, производству, упаковке, переупаковке, маркировке, перемаркировке, контролю качества, выпуску, хранению и дистрибуции АФИ, а также соответствующих им контрольных мероприятий. Понятие «должен» в настоящем руководстве подразумевает рекомендации, которые должны выполняться, если только не показана их неприменимость или они не заменены альтернативными мерами, подтвердившими, по меньшей мере, эквивалентную степень обеспечения качества. В целях настоящего руководства термины «действующая надлежащая производственная практика» и «надлежащая производственная практика» признаются эквивалентными.

Руководство, в целом, не касается вопросов охраны труда работников, занятых в производстве, равно как и вопросов охраны окружающей среды. Эти контрольные мероприятия являются неотъемлемой обязанностью производителя и определяются национальным законодательством.

Настоящее руководство не направлено на описание регистрационных требований и модификацию фармакопейных требований. Настоящее руководство не ограничивает право уполномоченного органа вводить специальные регистрационные требования в отношении АФИ в рамках регистрации/ лицензирования производства или досье лекарственного препарата. Необходимо соблюсти все обязательства, взятые в рамках регистрационных документов.

1.2 Регуляторная применимость

Юридическая классификация материалов в качестве АФИ в разных регионах мира может отличаться. Если материал классифицируется в качестве АФИ в регионе или стране, в которой он произведен или применяется в качестве лекарственного препарата, он должен производиться в соответствии с настоящим руководством.

1.3 Сфера применения

Настоящее руководство распространяется на производство АФИ, используемых в составе лекарственных препаратов для медицинского применения. Оно распространяется на производство стерильных АФИ только до момента, непосредственно перед их стерилизацией. Стерилизация и асептическая обработка стерильных АФИ в настоящем руководстве не рассматриваются, однако их необходимо выполнять в соответствии с руководствами по GMP лекарственных препаратов, составленными местными органами.

Настоящее руководство охватывает АФИ, производимые путем химического синтеза, экстракции, культивирования клеток/ферментации, путем выделения из естественных источников или комбинации любых из этих процессов. Частные рекомендации по АФИ, производимым посредством культивирования клеток/ферментации, описаны в разделе 18.

Настоящее руководство исключает все вакцины, цельные клетки, цельную кровь и плазму, производные крови и плазмы (фракционирование плазмы) и АФИ для генной терапии. Вместе с тем, оно распространяется на АФИ, производимые из крови или плазмы в качестве сырья. Следует отметить, что клеточные субстраты (клетки и ткани млекопитающих, растений, насекомых и микробные клетки, а также животные источники, включая трансгенные животные) и ранние стадии процессов могут являться предметом GMP, однако они не рассматриваются в настоящем руководстве. Кроме того, руководство не распространяется на медицинские газы, нерасфасованные лекарственные препараты в групповой таре, а также производство/контроль качества радиофармацевтических препаратов.

В разделе 19 приведены рекомендации, применяемые исключительно к производству АФИ, используемых при производстве лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований (исследуемые лекарственные препараты).

«Исходный материал АФИ» — это сырье, промежуточный продукт или АФИ, используемый для производства АФИ и включаемый в его структуру в качестве существенного структурного фрагмента. Исходный материал АФИ может являться коммерческим товаром (материалом, приобретаемым у одного или нескольких поставщиков по договору или коммерческому соглашению) или производиться собственными силами. Исходные материалы АФИ, как правило, имеют установленные химические свойства и структуру.

Компания должна определить и документировать основания выбора точки, с которой начинается производство АФИ. Для процессов синтеза эта точка является точкой ввода «исходных материалов АФИ» в процесс производства. В отношении других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и т.д.) это основание следует определять в индивидуальном порядке. Таблица 1 содержит рекомендации по определению точки, в которую исходный материал АФИ, как правило, вводится в процесс.

Начиная с этой точки, при осуществлении таких стадий производства промежуточных продуктов и (или) АФИ необходимо соблюдать соответствующую GMP, описанную в настоящем руководстве. Это предполагает валидацию критичных стадий производства, влияющих на качество АФИ. Вместе с тем, следует отметить, что решение компании валидировать стадию производства не подразумевает ее критичность.

Рекомендации настоящего документа, как правило, распространяются на стадии, выделенные в таблице 1 серой заливкой. Это не значит, что должны быть пройдены все приведенные стадии. Строгость GMP при производстве АФИ должна повышаться по мере перехода от ранних стадий производства АФИ к заключительным, очистке и упаковке. Обработку АФИ физическими методами, такую как гранулирование, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол (микронизация)), необходимо осуществлять, по меньшей мере, в соответствии со стандартами настоящего руководства.

Настоящее руководство по GMP не распространяется на стадии, предваряющие начало использования «исходного материала АФИ».