Сводное резюме

Это второй пересмотр руководства по клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов, содержащих два и более действующих веществ в одной лекарственной формы. Действующие вещества могут быть зарегистрированными веществами или веществами, ранее не зарегистрированными в ЕС. В настоящем руководстве рассматриваются требования, предъявляемые к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов, которая должна отражать их целевое терапевтическое назначение и показание к применению независимо от выбранной правовой основы для регистрации.

1. Введение (справочные сведения)

Комбинации лекарственных препаратов применяются в ряде случаев с целью улучшения клинических исходов у пациентов. Потенциальные преимущества комбинированных лекарственных препаратов по сравнению с монотерапией могут заключаться в том, что:

• комбинация улучшает ответ у лиц с недостаточным ответом на монотерапию, обладает большим эффектом и (или) позволяет быстрее его достигнуть;
• комбинация улучшает безопасность в связи с противодействием одного действующего вещества нежелательным лекарственным реакциям на другое или путем комбинирования доз, являющихся субтерапевтическими в монотерапии.

Комбинированные лекарственные препараты способны упростить применение, если комбинация действующих веществ уже признана обладающей заявленными терапевтическими характеристиками. С другой стороны, комбинированный лекарственный препарат может быть разработан de novo с новым терапевтическим притязанием.

Клиническая разработка должна соотноситься с целевым притязанием (см. разделы 4.1–4.5). Особое внимание необходимо уделить дозам каждого действующего вещества комбинированного лекарственного препарата: каждая комбинация доз должна быть научно обоснованной и клинически значимой. Предлагаемая комбинация должна всегда основываться на валидных терапевтических принципах. Кроме того, необходимо учитывать совокупный профиль безопасности (и эффективности) всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата.

2. Сфера применения

Настоящий документ содержит рекомендации по выработке стратегии клинической разработки комбинированного лекарственного препарата. Руководство распространяется главным образом на небольшие молекулы, независимо от пути их введения и формы дозирования (немедленное и модифицированное высвобождение), однако его общие принципы также применимы к биологическим препаратам. Научные принципы также применимы к веществу, созданному с целью диссоциации in vivo на два или более действующих веществ, образующих его основные терапевтические начала. Руководство не применяется к одномолекулярному действующему веществу, влияющему на несколько фармакологических мишеней (т.е. проявляющему аффинность к нескольким рецепторам, участвующим в достижении требуемого терапевтического исхода).

В настоящем руководстве преимущественно рассматривается разработка комбинированных лекарственных препаратов, состоящих из двух действующих веществ. Вместе с тем в случае комбинированных лекарственных препаратов, содержащих три или более действующих веществ, необходимо, как правило, руководствоваться теми же принципами.

В руководстве не рассматриваются требования к наборам, т.е. действующим веществам, заключенным в отдельные лекарственные формы, продаваемые в одной упаковке. Клиническая разработка растительных фиксированных комбинаций и комбинаций витаминов, олигоэлементов и минералов также вне сферы применения настоящего руководства.

3. Правовая основа и применимые руководства

Правовая основа заявлений о регистрации комбинированных лекарственных препаратов может варьировать в зависимости от особенностей действующих веществ, находящихся в комбинации, и выбранного подхода к разработке.

Выбор правовой основы — прерогатива заявителя. В каждом случае заявление должно соответствовать требованиям, предъявляемым к досье Директивой 2001/83/EC и его Дополнением I (см. также Пояснение для заявителей, Том 2 A, Глава 1 «Процедуры регистрации»).

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принцами (4), частью I и II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции и другими значимыми элементами, изложенными в руководствах ЕС и Международного совета по гармонизации (ICH), особенно таковыми, приведенными в:

• Руководство по изучению биоэквивалентности — CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.
• Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением — EMA/CHMP/EWP/280/96.
• Клинические требования к наносимым местно препаратам местного действия, содержащим известные компоненты — CHMP/EWP/239/95 final.
• Руководство по изучению лекарственных взаимодействий — CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr.
• Данные о зависимости доза–эффект в целях обоснования регистрации лекарственных препаратов — CPMP/ICH/378/95 (ICH E4).

В настоящем руководстве рассматриваются основные принципы разработки комбинированных лекарственных препаратов. Программу разработки каждого препарата необходимо спланировать, принимая во внимание требования руководств для конкретной терапевтической области, доступных на вебсайте EMA.